torsdag 30 juni 2016

B12 brist. Injektioner eller sugtabletter med B12 - vilket är bäst? Gluten-celiaki



Det jag ofta tagit upp i de skrivelser jag gjort på bloggen är att B12-brist väldigt vanligt överlag och än mera utbrett bland dem som har mag/tarmsjukdom och t.ex dem som har besvär av gluten och celiaki. Därav är det viktigt att se till att hålla nivån av vitaminer och mineraler uppe i kroppen när man lägger om sin kost. Här nedan följer ett inlägg som är av vikt att läsa igenom för alla.

B12 har den största och mest komplexa strukturen bland vitaminer.
Vitamin B12 är unik bland vitaminer genom att den innehåller en metalljon, kobolt. Av denna anledning används benämningen kobalamin. Metylkobalamin och 5-deoxyadenosyl kobalamin är de former av vitamin B12 som används i den mänskliga kroppen. Vitamin B12 är ett samlat namn på en rad ämnen som kallas kobalaminer. Dessa ingår i en större grupp ämnen s.k korrinoider.

Hur är det med upptaget när man tar tillskott?
Vid oralt nedsvalt tillskott av B12 tas cirka 10 mikrogram upp av en tablett innehållande 500 mikrogram B12, alltså runt 2 %.

Sugtabletter ersätter B12-injektioner?
Den sublinguala formen (sugtabletter) med metylkobalamin B12 (aktiverat B12) absorberas direkt i blodet via blodkärlen under tungan och i munnen och kommer kroppen till nytta direkt utan att först behöva ta vägen via levern. (sublingual form/upptag, d.v.s. tabletten placeras under tungan och får smälta i munnen). Upptaget blir således större än vid orala intag. Se mer nedan om undersökningar som jämför nivåer i kroppen av B12 injektioner jämfört med sugtabletter innehållande aktiverat B12.


B12-brist och antidepressiv medicinering
Metylkobalamin är den aktiva formen av vitamin B12 och används direkt av centrala nervsystemet och fungerar omedelbart. Många som gått på antidepressiv medicinering märker att när de börjar inta B12 börjar depression och i vissa fall även håravfall att avta, således behandlades symtom på brister med antidepressiv behandling (lyckopiller) när det i själva verket kanske handlade om en brist på B12.

Sömnbesvär och B12
Man sover bättre med en normal nivå av B12 i kroppen. När de med B12-brist justerar sina nivåer med tillskott av extra B12, fungerar också melatoninprocessen som den ska och det ger en naturlig trötthet på kvällen med en bättre sömn och det hjälper även kroppen att hantera stress bättre. B12 verkar direkt på tallkottkörteln genom att provocera fram en snabbare frisättning av melatonin. Melatonin kallas även "sömnhormonet" på grund av dess effekter på sömn. Grava sömnstörningar har framgångsrikt behandlats med vitamin B12 i formen metylkobalamin.

Metylkobalamin
Fyra olika kobalaminerna

B12-vitamin består av en grupp av 4 olika kobalaminer som har någorlunda samma verkan. De heter: hydroxokobalamin, adenosylkobalamin, metylkobalamin och cyanokobalamin. Den mest utbredda formen av B12-tillskott är cyanokobalamin. De två aktiva formerna av B12 i kroppen är emellertid adenosylkobalamin och metylkobalamin. 

När man tar cyanokobalamin ska man först ersätta cyanidmolekylen med antingen adenosyl- eller metylgruppen. Det är oftast heller inget problem, men hastigheten sänks ofta med åldern. 

Det är också förklaringen på att t.ex. metylkobalamin tas upp lättare av kroppen än cyanokobalamin.
Normal nervcellsaktivitet och vävnadsbildning tillhandahålls av vitamin B12. Vitamin B12 deltar även i lipid- och proteinsyntesen och behövs tillsammans med folsyra för bildandet av röda blodkroppar och för DNA-syntesen. 

Deltar i bildandet av signalsubstansen acetylkolin och fosfolipiden lecitin och behövs även för bildandet av myelin, den tunna fettskida som omger nervtrådar och möjliggör snabbare transport av signaler mellan nervcellerna i hjärnan. Nämnas kan att vid sjukdomen MS (multipel skleros) förstörs myelinskidorna.

 
Metylkobalamin är den enda form av B12 som centrala nervsystemet kan använda. Andra former av B12 måste omvandlas till metylkobalamin. Vid omvandlingen försvinner några former av kobalaminer, detta beror på att levern inte helt kan förändra gemensamma B12 former till den överlägsna formen metylkobalamin.

Metylkobalamin är alltså den form av B12 som kroppen använder.  

Åldern och upptaget 
Så om vitamintillskottet innehåller kobalamin i cyanform (cyanokobalamin) och om du är ung och inte uppvisar några tecken på att ha låga B-12 värden, så tyder det på att kroppen kan omvandla detta i tillräckliga mängder till metylkobalamin som kroppen sedan kan använda, men om du däremot är äldre så kommer kroppen inte att kunna omvandla cyanokobalamin till så mycket metylkobalamin som behövs för att återhämta sig eller upprätthålla nivåerna.

Om du har malabsorption (dåligt upptag) av B12 eller perniciös anemi, då kan sugtabletter med B12 i formen metylkobalamin eller B12-injektioner vara effektiva sätt att få i sig B12 och att det gör nytta. Om du inte vet om du har ett dåligt B-12 upptag eller perniciös anemi, kan det såldes ändå vara ett bra val att använda sugtabletter. Dessa tabletter kan även brukas vid införandet av gluten och mejerifri kost för att säkerställa sig mot brister då denna kost ofta är näringsfattig i sig själv.


Problem med synen 
Det finns fall rapporterade rörande bl.a. optisk neuropati som kan berätta om brist på B12 och nedsättning av syn/synfältsbortfall, där införd behandling med B12 klart förbättrat statusen. Ytterligare en intressant studie som diskuterar brist av B12, förhöjda nivåer av MMA (metylmalonsyra) och homocystein vid synbesvär.

Åldersrelaterad makuladegeneration eller det som kallas "gula fläcken" som vanligen åtföljs av ett centralt synfältsbortfall (skotom), så har studier på kvinnor visat att det kan vara positivt med tillförsel av B12, B6 och folsyra och även för att förebygga besvär. 

MTHFR - Metyleringsprocessen 
Som jag tog upp i det tidigare inlägget om folat/folsyra finns det många som har en störning i metyleringsprocessen och  vilket innebär att de har svårare att metylera B12 eller konvertera cyanokobalamin till metylkobalamin och detta leder i längden till brist.






Histaminbesvär och metyleringsprocesser 
Histaminbesvär kan tyda på ett problem med metylering eller en brist på B12 eller folat. Metyleringen är en process där kol och väteatomer (dvs. en metylgrupp) fäster sig till ett enzym i kroppen. När denna metylgrupp fäster vid ett enzym, utför enzymet ifråga en särskild åtgärd. Många vet inte om att metyleringsprocessen även behövs vid nedbrytning av histamin.

En metylgrupp tillverkas,  flyter sedan runt tills den hittar en specifik bindningspunkt. I detta fall binder metylgruppen till histamin. När en metylgrupp binder till histamin, bryts histaminet ned och försvinner.  Många patienter som har en eller flera metyleringsstörningar som MTHFR har också svårt att bryta ner histamin, vilket kan leda till stora besvär. Många som lider av "multiallergier" har ofta en störning i metyleringen.




En långtidsstudie av B12 i höga doser 
Effektiviteten hos sugtabletter innehållande höga doser av metylkobalamin vid behandling av B12-brist bekräftas i resultaten som presenterades vid 2012 års konferens hos American Association of Naturopathic Physicians.

I denna studie fick 10 patienter med nydiagnostiserad kobalaminbrist, slumpvis B12 -injektioner (1000 mikrogram) en gång i veckan eller en daglig dos av sugtabletter under 8 veckor som gav 10 000 mcg (10 mg) metylkobalamin.

Studien visade att sugtabletterna var lika effektiva som injektioner. Båda behandlingarna resulterade i fullständig normalisering av nivåerna av kobalamin i serum hos alla patienterna. Viktigt att notera är att höga homocysteinnivåer återgick till normala värden och allmänna symtom förbättrades oavsett vilken typ av behandling som gavs. Resultatet blev att 1000 mikrogram (1 mg) metylkobalamin i en sugtablett under tungan varje dag under en månads tid motsvarar en B12-injektion i månaden.

Resultaten visade att högdoserande sugtabletter är ett alternativ till B12-injektioner och bör övervägas vid behandling. Dessa tabletter ska alltid vara kombinerade med eller även innehålla folsyra.






Onormalt höga nivåer av B12 och sjukdom 
Onormalt höga värden av B12 kan vara ett tidigt tecken på leversjukdom, diabetes eller vissa typer av leukemi . 
Vid vilka nivåer mår man då bäst? 
Man talar om nivåer av B12 runt 370-410 pmol/L men vid dessa nivåer har man faktiskt även sett tecken på minnesförlust, demens och slöhet hos vissa individer. Artiklar talar om B12-brist hos personer med gastrit och celiaki, och man rekommenderar behandling med B12 terapi.
 
Svenska forskare har upptäckt att många äldre människor har brist på vitamin B-12. Denna studie involverade 368 män och kvinnor i åldern 75 år eller äldre. Analys av blodserum visade att 11 procent av deltagarna hade brister av kobalamin. 

Forskarna påpekar att B-12 brist har kopplats till neuropsykiatriska störningar såsom minnesförlust och demens. Forskarna upptäckte flera fall av gastrit (inflammation i magens slemhinna) och två fall av celiaki hos patienter med låga serumvärden av kobalamin (B12). De drar slutsatsen att rutinmässig screening för B-12 brist är berättigad när det gäller äldre människor.

I en artikel i Journal of American geriatric Society skrev läkare från EU Memorial Hospital i Baltimore en rapport om ett fall av vitamin B-12 brist. Patienten var en 85-årig man som hade utvecklat progressiv minnesförlust och slöhet under en tvåårsperiod. Även om hans serumnivå av vitamin B-12 var i ”normala” intervallet men läkarna beslutade ändå att fortsätta med B-12 terapi. 

Patienten erhöll en intramuskulär injektion av 1000 mikrogram B-12 under tre på varandra följande dagar, därefter 1000 mikrogram per vecka under en månads tid och sedan en injektion varje månad. 

Vid den femte injektionen så hade hans mentala status kraftigt förbättrats och hans letargi hade helt försvunnit.

Läkarna drar slutsatsen att fastställda nivåerna av B12 koncentration i serum som gäller för nuvarande riktlinjer i USA är för lågt och bör omprövas och höjas. Den undre gränsen 147,6 pmol/L orsakar avvikelser i blodet (perniciös anemi dvs blodbrist). I vissa europeiska länder är nivåerna 370-410 pmol/L baserat på den nivå som orsakar psykiska manifestationer såsom demens och minnesförlust. 

Läkarna anser att B-12 terapi är motiverad hos patienter som ligger ”på gränsen” när det gäller serumnivåer av kobalamin, eftersom behandling både visat sig effektivt och är billig. 
Eggersten, Robert, et al. Prevalence and diagnosis of cobalamin deficiency in older people, Journal of the American Geriatrics Society; Vol. 44, Nol. 10, October 1996, pp. 1273-74.

Goodman, Mark, et al. Are U.S. lower normal B-12 limits too low? Journal of the American Geriatrics Society, Vol. 44, No. 10, October 1996, pp. 1274-75.


Höga doser av B12 för att förebygga Alzheimers och få den att gå i remission
Det är intressant att ta under övervägande hur stor andel av Alzheimers som direkt kan bero på en brist av viktiga vitaminer, och särskilt när det verkar som det ganska enkelt skulle kunna gå att förebygga en allt mer vanlig sjukdom som fruktas av många människor. 

En del kanske anser att ”det låter för bra för att vara sant”, men i själva verket handlar det om att främst se över sin kost och för det andra att se till att få i sig tillräckliga mängder av viktiga vitaminer som bl.a B12 för att eliminera riskerna att drabbas av Alzheimers. Att sätta in behandlingen vid de första tidiga varningssignalerna/symtomen att sjukdomen håller på att bryta ut, kan faktiskt stänga ner processen och få sjukdomen att gå i remission (återgå/tillfriskna).

Alzheimers karakteriseras av förvirring, koncentrationssvårigheter, minnesförlust, markanta förändringar i personlighet som kan leda till utbrott av våld, hallucinationer, förvirring och för tidig död.

"De allra flesta fall av Alzheimersdemens missar faktiskt en bakomliggande B12-brist på grund av den alltför lågt satta normalintervallet för B12", skrev läkaren John V. Dommisse redan år 1991 i tidskriften Medical hypotheses. Dommisse har bekräftat att Alzheimers sjukdom förefaller sig bero på alltför låga serumnivåer av B12. 

Att införa B12-terapi i tid kan således vända förloppet med upp till 75 % när de första tecknen på demens börjar visa sig. De neurologiska och cerebrala manifestationerna av B12-brist kräver större doser och sträcker sig över en längre tid. B12-terapi verkar vara helt säker och risken för överdosering i stort sett noll.

Vid försök injicerades B-12 tre gånger dagligen med trippeldoser som uppgick till 9000 ug/mikrogram/per dag under en längre tid. Vid kontroll av B12-nivåer i serum kunde man uppmäta ända upp till 200 000 pg/ml (100 gånger den normala nivån som återfinns hos nyfödda), men ingen av patienterna hade några signifikanta biverkningar.

Alzheimers och plack i hjärnan 
En känd faktor när det gäller Alzheimers sjukdom samt Parkinsons är att plack byggs upp i hjärnan. Forskning visar att vitamin B12 minskar placket i hjärnan.

Engelska medier rapporterade i september år 2008  att "Vitamin kan förhindra minnesförlust"

"Äldre personer med B12 nivåer lägre än genomsnittet löper sex gånger större risk att hjärnan krymper", skrev forskare.

En studie utförd av University of Oxford och publicerad i Neurology, testade 107  till synes friska frivilliga individer i åldrarna 61 till 87 under en period av fem år. Gruppen delades in tredjedelar beroende på deltagarnas nivåer av B12. Den tredje gruppen med lägst B12 nivåerna var något över den tröskel som används av vissa forskare för att definiera B12-brist. Trots detta uppvisade de flera tecken på att deras hjärnor krympt under den femårsperiod testet pågick.

Professor David Smith, som ledde Oxford projektet för att undersöka minne och åldrande, sade: 

"Denna studie adderar ytterligare en dimension till vår förståelse av effekterna av B-vitaminer på hjärnan - graden av en krympande hjärna när vi åldras, kan delvis påverkas av vad vi äter. "


B12 kan förebygga allvarliga fosterskador
Nyhetsbyrån Reuters rapporterade följande – ”innan graviditet så måste kvinnor få i sig tillräckligt med B12 utöver folsyra för att minska sin risk att få ett barn med en allvarlig missbildning av hjärnan eller ryggmärgen enligt forskare”.

Irländska kvinnor har vid mätningar generellt uppvisat låga B12-nivåer och löper fem gånger större risk att få barn med en neuralrörsdefekt än de med de högsta nivåerna, rapporterar forskare i tidskriften Pediatrics.

Neuralrörsdefekter kan leda till livslång invaliditet eller död. De två vanligaste är ryggmärgsbråck där ryggmärgen inte utvecklas ordentligt och anencefali en dödlig sjukdom där hjärnan och skallben inte utvecklas normalt.

Forskaren James Mills vid American National Institutes of Health sade: ”många kvinnor vet nu om vikten av folsyra och det har skett en nedgång i neuralrörsdefekter". Studier visar att brist på specifikt B12 också var en riskfaktor för neuralrörsdefekter oberoende av folsyra.

"En helt avgörande punkt är att kvinnor måste ta hänsyn till detta innan de blir gravida eftersom när de inser att de är gravida är det troligt att vara för sent ute. Processer i utvecklingen som är inblandade i dessa missbildningar, förekommer under de fyra första veckorna av graviditeten”, säger Mills. Mills manade kvinnor som inte äter kött eller mejeriprodukter bör vara särskilt medvetna om behovet av att få tillräckligt med B12.

Hans råd riktade sig främst till kvinnor med en tarmsjukdom, såsom t.ex inflammatorisk tarmsjukdom som kan hindra dem från att absorbera tillräckliga mängder av vitamin från maten.

I den irländska studien ingick nästan 1200 kvinnor som lämnade blodprover under tidig graviditet som analyserades för att bestämma nivån av B12. 25 procent uppvisade låga B12-nivåer och löpte fem gånger större risk än de med höga B12-nivåerna att föda ett barn med neuralrörsdefekt.
Forskarna föreslog att kvinnor bör ha en nivå på över 300 nanogram före graviditet.

Myten om att B12 inte kan tas upp via tillskott 
Det florerar en felaktig och skadlig myt om att kosttillskott av B12 inte skulle kunna tas upp. Vitamin B12 tillverkas kommersiellt via fermentering av bakterier och bildar precis samma molekyl som den som återfinns i lever, skaldjur, kött, fisk, fågel och andra animaliska produkter.

Tillverkningen är en mycket komplicerad process och B12 är den strukturellt mest komplicerade av alla vitaminer. Grundformen av B12 omvandlas i kroppen till de aktiva formerna hydroxykobalamin och sedan metylkobalamin samt adenosylkobalamin i levern. Cyanokobalamin är inte aktiv i kroppen förrän cyaniddelen avlägsnas.

Kosttillskott innehåller normalt antingen cyanokobalamin, hydroxykobalamin, metylkobalamin eller adenosylkobalamin. De tre senare är aktiva former och cyanokobalamin kan kroppen som sagt omvandla cyanokobalamin till de aktiva formerna av vitamin B12 i levern. Ett bra B12-tillskott ska således helst vara i formerna metylkobalamin eller adenosylkobalamin.

Not. Inlägget kommer löpande att uppdateras då ämnet är stort…så bokmärk gärna sidan.


*Äntligen är det klart, många har väntat!

Nu går det att beställa av mina populära böcker som E-böcker. Det är det stora uppslagsverket över kostrelaterade sjukdomar, Hälsoproblem & sjukdomar orsakade av vad vi äter och den Stora Kosthandboken.

Just nu är det också ett bra paketpris på båda böckerna. Mycket nöje och lärorik läsning utlovas! Böckerna levereras i EPUB-filformat och kan läsas i mobiler, på plattor, i datorer med mera.

Du hittar böckerna här: Michael Håkanssons böcker som E-böcker
 

www.kostinformation.se


Referenser:

Vitamin B12 and total homocysteine concentrations may be related to accelerated aging of the brain

The Lancet: Sublingual Therapy for Cobalamin Deficiency as an Alternative to Oral and Parenteral Cobalamin Supplementation

Family Practice: Oral Vitamin B12 Versus Intramuscular Vitamin B12 for Vitamin B12 Deficiency: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials

British Journal of Clinical Pharmacology: Replacement Therapy for Vitamin B12 Deficiency: Comparison Between the Sublingual and Oral Route

Pennypacker LC, Allen RH, Kelly JP, Matthews LM, Grigsby J, Kaye K, et al. High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients. J Am Geriatr Soc. 1992;40:1197–204.

Bradford GS, Taylor CT. Omeprazole and vitamin B12 deficiency. Ann Pharmacother. 1999;33:641–3.

Stabler SP. Screening the older population for cobalamin (vitamin B12) deficiency. J Am Geriatr Soc. 1995;43:1290–7.

Green R. Screening for vitamin B12 deficiency: caveat emptor [Editorial]. Ann Intern Med. 1996;124:509–11.

Lee GR. Pernicious anemia and other causes of vitamin B12 (cobalamin) deficiency. In: Lee GR, et al., eds. Wintrobe's Clinical hematology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1999:941–64.

Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988;318:1720–8.

Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1997;337:230–6.

Tucker KL, Mahnken B, Wilson PW, Jacques P, Selhub J. Folic acid fortification of the food supply. Potential benefits and risks for the elderly population. JAMA. 1996;276:1879–85.

Elia M. Oral or parenteral therapy for B12 deficiency. Lancet. 1998;352:1721–2.

Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine derterminations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med. 1994;96:239–46.

Sumner AE, Chin MM, Abrahm JL, Berry GT, Gracely E J, Allen RH, et al. Elevated methylmalonic acid and total homocysteine levels show high prevalence of vitamin B12 deficiency after gastric surgery. Ann Intern Med. 1996;124:469–76.

Frenkel EP, Yardley DA. Clinical and laboratory features and sequelae of deficiency of folic acid (folate) and vitamin B12 (cobalamin) in pregnancy and gynecology. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:1079–100.

Lindenbaum J, Savage DG, Stabler SP, Allen RH. Diagnosis of cobalamin deficiency: II. Relative sensitivities of serum cobalamin, methylmalonic acid, and total homocysteine concentrations. Am J Hematol. 1990;34:99–107.

Snow CF. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician. Arch Intern Med. 1999;159:1289–98.

Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann Intern Med. 1994;120:211–5.

Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, Yu F, Venzon DJ, Jensen RT. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am J Med. 1998;104:422–30.

Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia: back from the verge of extinction. J Am Geriatr Soc. 1998;46:1125–7.

Kuzminski AM, Del Giacco E J, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998;92:1191–8.

Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia. Medicine's best kept secret?. JAMA. 1991;265:94–5.

Adachi S, Kawamoto T, Otsuka M, Fukao K. Enteral vitamin B12 supplements reverse postgastrectomy B12 deficiency. Ann Surg. 2000;232:199–201.

http://pmj.bmj.com/content/81/953/191.full.pdf
Medical intelligence in Sweden. Vitamin B12: oral
compared with parenteral?

Vitamin B12 injections versus oral supplements. How much money could be saved by switching from injections to pills?

Oral cobalamin for pernicious anemia. Medicine's best kept secret?

http://www.newmediaexplorer.org/chris/B12_Oral_vs_not.pdf

http://www.lifeextension.com/Magazine/2006/10/report_homocysteine/Page-02

For decades, people have been injecting themselves with vitamin B12 because they thought oral supplements were not adequately absorbed. New research indicates that oral B12 supplements may be as good or better than injections.

Effects of homocysteine lowering with B vitamins on cognitive aging: meta-analysis of 11 trials with cognitive data on 22,000 individuals

Low Vitamin B12 Is Associated With Poorer Memory In Older People With High Risk For Alzheimer's

Vitamin B12 deficiency may affect up to 12 per cent of the UK population, and is massively under-diagnosed by NHS doctors

Clarke R, Grimley Evans J, Schneede J, et al. Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age and ageing. Jan 2004;33(1):34-41.

Spence JD, Stampfer MJ. Understanding the complexity of homocysteine lowering with vitamins: the potential role of subgroup analyses. JAMA. Dec 21 2011;306(23):2610-2611.

Andres E, Dali-Youcef N, Vogel T, Serraj K, Zimmer J. Oral cobalamin (vitamin B12) treatment. An update. Int J Lab Hematol. Feb 2008;31(1):1-8.

Culik DA BL, Sharpee RL, Pacholok SM. Effect of Daily High-Dose Methylcobalamin Lozenge Regimen or Weekly Injections in Patients with Cobalamin Deficiency. A Single-Center Prospective Randomized
Open-Label Trial. AANP 2012 Conference: ABC Wellness; Protocol For Life Balance;2012.

Vitamin B12 deficiency common in primary hypothyroidism.

Psychiatric manifestations of vitamin B12 deficiency: a case report

Association of vitamin B12 deficiency and metformin use in patients with type 2 diabetes

Role of vitamin B12, folate, and thyroid stimulating hormone in dementia

Plasma folate, vitamin B(12), and total homocysteine and homozygosity for the C677T mutation of the 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase gene in patients with Alzheimer's dementia

High homocysteine and low B vitamins predict cognitive decline in aging men

Optic neuropathy in a patient with vitamin B12 deficiency

Optic neuropathy associated with vitamin B12 deficiency

Folate-responsive optic neuropathy

Interrelationships between the B-vitamins in B12-deficiency neuromyelopathy

Abnormalities of vitamin B12 and folic acid metabolism--their influence on the nervous system

Treatable Dementia due to Vitamin B12 and Folate Deficiency

Psychotic disorder and extrapyramidal symptoms associated with vitamin B12 and folate deficiency

Folate, vitamin B12, and neuropsychiatric disorders

Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12

Associations between Alzheimer's disease and blood homocysteine, vitamin B12, and folate: a case-control study

Folic Acid Supplementation Mitigates Alzheimer's Disease by Reducing Inflammation

Methylmalonic acid and homocysteine assessment in the detection of vitamin B12 deficiency in patients with bilateral visual loss

Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies

The use of homocysteine and other metabolites in the specific diagnosis of vitamin B-12 deficiency

High prevalence of cobalamin deficiency in elderly outpatients

Folic Acid, Vitamin B6, and Vitamin B12 in Combination and Age-related Macular Degeneration in a Randomized Trial of Women

Nutritional supplements for age-related macular degeneration





 

fredag 3 juni 2016

Folat - folsyrebrist och glutenfri kost - Vitiligo. Gluten-celiaki



Folatbrist ( folacin, folat, folsyra)

Att undvika livsmedel med gluten har blivit allt mer utbrett och många kan berätta om positiva hälsofördelar. Men man ska inte glömma eller förringa att när du tar bort gluten ur kosten så försvinner också en hel del viktiga näringsämne i din dagliga kost. Men vitamin- och mineralbrist är inte bara problem för människor som just har börjat äta glutenfritt (även de som äter mejerifritt inkluderas).

Flera studier har visat att människor på långsiktig glutenfri kost inte får i sig tillräckligt med järn, kalcium eller B-vitaminer via födan. Det är därför viktigt att bl.a övervaka järnnivåer och att man även tittar på B12 och folatnivåer under minst 2 års tid efter diagnos.

En italiensk studie som publicerades år 2010 i tidskriften Nutrion visade att brist på järn, kalcium, magnesium, D-vitamin, zink, folat, niacin, B12 och riboflavin var vanligt förekommande hos nydiagnostiserade celiakipatienter. Mindre ofta fann man däremot låga nivåer av vitamin A, E och K och koppar.

Brist på näringsämnen - tillskott behövs
Glutenfria mjöl är ofta framställda av majs, bovete, ris, tapioka, arramant, sorghum eller potatisstärkelse med mera - och är vanligtvis inte berikat med t.ex B-vitaminer eller järn. Dessa mjöl innehåller således mindre mängder av B-vitaminer och järn än t.ex det fullkorn eller förädlade vita mjöl man tidigare åt innan diagnos eller innan man lade om sin kost.

En annan sak att också påpeka är att glutenfri kost är som bekant fiberfattig och fiber hjälper kroppen att bromsa upptaget av socker i blodet, arbetar för att förbättra matsmältningen, och gör att du känner dig mätt längre. Enligt en studie bör kvinnor konsumera 25 gram fibrer per dag och män cirka 38 gram. Spannmålsbaserade livsmedel står för cirka 44 procent av den totala fiberintaget. Bönor, frukt, grönsaker och nötter är utmärkta källor till fiber, så försök att öka intaget av dessa livsmedel om du lever glutenfritt.

Anemier
Isolerad folatbrist är ovanligt men samexisterar ofta med andra näringsbrister på grund av dess starka association med dålig diet, alkoholism, och malabsorptiva rubbningar (dåligt näringsupptag) vid t.ex celiaki.

Megaloblastisk anemi (typ av blodbrist), som kännetecknas av stora onormala erytrocyter är det primära kliniska tecknet vid brist på folat eller B12-vitamin. Symtom på megaloblastisk anemi inkluderar svaghet, dålig uthållighet vid fysisk ansträngning, trötthet, koncentrationssvårigheter, irritabilitet, huvudvärk, hjärtklappning och andfåddhet. Folatbrist kan också producera ömhet och grunda sår i tunga och munslemhinnan, förändringar i hud, hår eller nagelpigment och förhöjda blodkoncentrationer av homocystein.


Folsyra
Folsyra (även känt som folat, folacin), är ett vattenlösligt B-vitamin, och man behöver om 400μg per dag av folsyra. Kroppens totala halt av folat uppskattas till 10 till 30 mg, ungefär hälften av detta lagras i levern och resten i blod och kroppsvävnader. Folsyra spelar två viktiga roller, det är viktigt för produktion av nya celler och hjälper till att förhindra fosterskador i hjärna och ryggrad. Därför bör kvinnor i fertil ålder konsumera minst 600μg per dag (och upp till 800μg per dag) åtminstone en månad innan de planerar att bli gravida.

En analys av 41 studier visade att multivitaminer inklusive folsyra reducerar risken för neuralrörsdefekt, kardiovaskulära defekter, gomspalt, problem i urinvägarna och kongenital hydrocephalus.

Goh YI. et al. ”Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis”.J Obstet Gynaecol Can, 2006 ;28:680-9.

Folat finns naturligt i en mängd olika livsmedel inklusive grönsaker (särskilt mörkgröna bladgrönsaker), frukt och fruktjuicer, nötter, (baljväxter) bönor, ärtor, mejeriprodukter, fågel, nötkött, ägg, och skaldjur. Spenat, lever, jäst, sparris och brysselkål är bland de livsmedel med de högsta nivåerna av folat.

Ett gott råd är att försöka äta mycket och ofta av gröna bladgrönsaker , sparris, broccoli, blomkål, rödbetor, och linser för att få tillräcklig folsyra.

Folsyra och cancer
En studie på mer än 525 000 personer i åldern 50 till 71 år i USA som hade ett total folatintag av 900 mikrogram/dag eller högre hade en 30 % lägre risk för kolorektal cancer än de med intag mindre än 200 mikrogram / ​​dag. Bland kvinnor i Mexico har man funnit att kvinnorna som hade högst intag av folsyra och B12 i sin kosthållning hade lägst förekomst av bröstcancer speciellt kvinnor efter menopaus åldern.

Lajous M. et al. ”Folate, vitamin B6, and vitamin B12 intake and the risk of breast cancer among Mexican women”. Canc Epidemiol Biomarkers Prev, 2006;15:443-8.

Folsyra kan minska risken för sjukdomar i tjocktarmen. De som äter mest folsyra har mellan 23–35 procent mindre risk att utveckla sjukdomar i tjock- eller ändtarm än övriga. Brist på folsyra ökar risken för cancer i bukspottskörteln på grund av hypometylering av DNA (Friso 2002). Omvänt ger ett högre folatintag från folatrik mat (t.ex. romansallat, machésallat) och metionin, en avsevärt minskad risk för cancer i bukspottskörteln med 53% enligt studier (Oaks 2010, Schernhammer 2007).

Ytterligare forskning behövs för att till fullo förstå betydelsen folsyrabrist och komplettering med folsyratillskott vid kolorektal cancer, prostatacancer och andra cancerformer. Bevisen hittills indikerar att adekvat folatintag skulle kunna minska risken för vissa former av cancer.

Hjärt-kärlsjukdom och stroke
En förhöjd homocysteinnivå har associerats med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Folat och andra B-vitaminer är involverade i homocysteinmetabolismen och forskare har antagit att de minskar kardiovaskulära risksjukdomar genom att sänka farligt höga homocysteinnivåer. Näringsämnen som minskar homocysteinhalterna är förutom folsyra, vitamin B12, betain (som är en metyldonator) och vitamin B6.

Ett värde på 15 umol/l gör att man hamnar bland de personer som har 5 procent högst risk att utveckla hjärt-kärlsjukdomar. Om homocysteinvärdet ökar från 10 umol/l till 15 umol/l ökar risken för insjuknande i hjärtkärlsjukdomar med 40 procent.

Bild: MRT-bild av en stroke som drabbat en man i 45 års-åldern med flera kliniska brister och då bl.a folatbrist.

Folsyra, hypotyreos och homocystein
Forskning som publiceras i Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism kopplar ihop låga folsyravärden med hypotyreos (nedsatt sköldkörtelfunktion). Låga nivåer spelar en roll i förhöjda homocysteinnivåer, höga nivåer av homocystein är vanligt hos patienter med hypotyreoidism. Homocystein är en aminosyra som syntetiseras i kroppen och förhöjda nivåerna ökar risken för ateroskleros, stroke, embolism och hjärtinfarkt. Låga nivåer av folsyra är associerade med förhöjt homocystein, eftersom folsyra används i nedbrytningen av homocystein.


Hos friska individer omvandlas folsyra till L-metyl folat som är den biologiskt aktiva formen av vitaminet. Hypotyreos orsakar en minskning av aktiviteten hos enzymet metyl-tetrahydrofolat reduktas, som ansvarar för framställning av L-metylfolat i levern. Låga nivåer av L-metylfolat resultera i höga nivåer av homocystein. Denna indirekta relation kan öka risken för hjärt-kärlsjukdom hos personer med hypotyreos.

Ofta har inte patienter med hypotyreos diagnostiserats eller behandlats på grund av subtila symptom som kan uppvisas vid hypotyreos. De med hypotyreos kan således dra nytta av t.ex tillskott med aktiverade B-vitaminer eller öka folatkällor i kosten med t.ex babyspenat, romansallad och apelsinjuice.

Demens, kognitiv funktion och Alzheimers sjukdom
De flesta observationsstudier visat ett samband mellan förhöjt homocystein vid både Alzheimers sjukdom och demens. Vissa men inte alla observationsstudier har också funnit ett samband mellan låga koncentrationer av folat i serum och dålig kognitiv funktion och ökad risk för demens och Alzheimers sjukdom. 

En sekundär analys av en studie fann att dagligt tillskott med 400 mikrogram folsyra plus 100 mikrogram B12 under 2 år förbättrade kognitiv funktion, särskilt då minnet hos 900 vuxna i åldern 60 till 74 år som hade depressiva symtom. Intag av folsyratillskott minskar risken att utveckla Alzheimers sjukdom enligt en analys av 579 äldre personer.

Corrada MM. et al. ”Reduced risk of Alzheimer’s disease with high folate intake: The Baltimore Longitudinal Study of Aging”.
Alzheimer Dementia, 2005;1;11-8.

Depression
Låg folatstatus har kopplats till depression och dåligt svar på behandling med antidepressiva läkemedel. I en  studie visades att folatkoncentrationer var signifikant lägre hos individer med diagnostiserad depression än hos dem som aldrig hade varit deprimerad. Resultat från en annan studie av 52 män och kvinnor med diagnostiseras depression visade att endast 1 av 14 försökspersoner med låga nivåer av serumfolat svarade på antidepressiv behandling jämfört med 17 av 38 patienter med normala folatnivåer. Folsyra kompletterar således och förbättrar effekten av antidepressiva medel.

Högt histamin- histaminbesvär
Högt histamin förekommer hos personer som får i sig folsyra som sin huvudsakliga källa till folat, men som inte har förutsättningarna att omvandla det mot de aktiva, kemiskt reducerade former av folsyra. Det kan bero på att man ha ärvt en långsam version av DHFR (dihydrofolatreduktas) enzym som normalt utför denna reaktion/omvandling eller att man har en störning orsaka av sjukdom. Det har det visat sig att aktiviteten hos denna reaktion/omvandling varierar mycket bland människor, med en faktor 5 eller 500 %!

Folat påverkar nedbrytningen av histamin på två sätt:

Ett är att den normala fördelningen av histidin kräver tetrahydro, en reducerad form av folat. Brist på detta kan ses genom förhöjt formiminoglutamat (FIGLU). Formiminoglutamat bildas vid nedbrytning av aminosyran histidin. FIGLU ansamlas när glutamatformiminotransferas inte kan omvandla FIGLU till glutamat. Enzymet behöver folat som co-faktor, vilket innebär att FIGLU även kan detekteras i små mängder vid folatbrist.

Det andra sättet folat har effekt på histaminnivåer, är att den intracellulära fördelningen av histamin sker genom en metyltransferasreaktion, och som behöver en tillräcklig metyleringskapacitet, vilket i sin tur är beroende av att det finns tillräckligt med metylfolat, en annan reducerad form av folat.

För en person med omvandlingsproblem, så kommer således tillägg av folsyra bara att skapa att mer inaktivt folat kommer i omlopp, och dess absorption kommer att konkurrera med absorptionen av de aktiva formerna av folat, som återfinns i naturliga (inte folsyra berikade) livsmedel. Numera är det dock möjligt att erhålla tillskott i aktiva former som t.ex metylfolat eller 5-MTHF.

Så problemet med överskott av histamin orsakas inte av för mycket B12 eller folat, utan att det inte finns i rätt form och nödvändig mängd. Folsyra i formen ”folsyrabör undvikas i synnerhet av personer som har förhöjt histamin utan dessa ska använda aktiva former.

Det finns ett antal negativa tecken och symtom som uppstår när man har för mycket histamin i kroppen:

Låg tolerans mot smärta
De med höga halter av histamin är ofta känsliga för fysisk beröring. De kan också ha en låg smärttröskel.

Hyperaktivitet
Höga halter av histamin gör det svårt för en person att sova eller sitta still. En person på en högt histamin kan ha svårigheter att somna in och brukar ha nätter med ytlig, störd och orolig sömn.

Tvångshandlingar
Tvångshandlingar kan vara ett tecken på att för höga halter av histamin finns fritt i kroppen, särskilt bland dem med hyperaktivitet. En person som ses som en "perfektionist" kanske lider av högt histamin, vilket gör det svårt för denne att slappna av.

Allergiska reaktioner
Reaktion mot histamin sig kan orsaka ett flertal vanliga besvär, såsom astma och hudreaktioner. Migrän och gastrointestinala besvär är också vanligt hos dem med höga halter av histamin i kroppen.
 
Depression
Kan vara ett tecken på histaminbesvär (läs mer ovan under depression), likaså tvångsmässiga självmordstankar.Dessa tillstånd bör noga utredas av läkare.

*Du kan läsa mer ingående om metyleringsprocessen längre ned i denna artikel...
 


Vitiligo
Det är vanligt att personer med vitiligo, en hudsjukdom där stora hudområden blir avpigmenterade har låga folatvärden. I en studie på 15 personer med vitiligo hade 11 låga folatvärden och 5 låga vitamin B12-värden. 8 personer fick behandling i 3 år med oral folsyra vitamin B12-sprutor och samtliga blev repigmenterade, vilket annars är mycket ovanligt förekommande.

Montes LF. et al. “Folic acid and vitamin B12 in vitiligo: A nutritional approach”. Cutis, 1992;50:39-42.

Vitiligo orsakas av en gradvis förstörelsen av melanocyter. Melanocyter är hudceller som  producerar hudpigment , melanin. När solljuset tränger in i huden, aktiverar det melanocyterna och produktionen av melanin. Melanin skyddar huden mot skador från solljus, när produktionen av melanin sjunker, förlorar huden sin färg och blir vit.


Vitiligo drabbar 1-2% av befolkningen och brukar normalt diagnostiseras i åldrarna runt 20 till 40 år, men även hos äldre. Vitiligo drabbar män och kvinnor lika. Det är drabbar både mörk och ljushyade.

En annan studie som publicerades i Dermatology Online Journal år 2012 visade låga nivåer av folsyra och B12 hos vitiligo patienter. Den visade också att nivåerna av homocystein var höga.


En tredje studie publicerad år 1997 i tidskriften kretsade Acta Derm Venereologica berörde 100 patienter med vitiligo. Studien pågick under 2 år och involverade en användning av folsyuten-celiakira och B12 tillskott tillsammans med solexponering. Resultaten av studien visade att ytterligare depigmentering stoppades hos 64 % av patienterna. En klar repigmentation observerades hos 52 % och totalt repigmentation noterade hos 6 % av patienterna.


Under studien uppmanades patienterna att kombinera tillskott av folsyra och B12 med solexponering under sommarmånaderna och UVB lampor under vintern. Resultaten visade tydligt att kombinationen av folsyra, vitamin B12 och UV-exponering var effektivare tillsammans än separata behandlingar.

Själv kan jag nämna att bland dem jag hjälpt och följt under en del år som utöver glutenintolerans även haft vitiligo i varierande grad, så är majoriteten av dem idag fria från det idag då jag från början rekommenderat kosttillskott som innehåller bl.a folsyra och B12 i aktiverade former.

Att jag rekommenderat just aktiva B-vitaminer beror på att hos en del personer klarar inte kroppen av att omvandla intagna B-vitaminer (metyleringsprocessen) till de former kroppen kan använda sig av, och trots intag kan ändå brister/underskott uppstå.

Vad är då MTHFR och varför är det så viktigt?
MTHFR står för metyl-tetrahydrofolat reduktas, ett enzym som ansvarar för metyleringen i cellerna i kroppen. MTHFR är en av de viktigaste enzymerna i människans fysiologi. MTHFR är en viktig faktor för leverns hälsa.

Defekter i metyleringsprocessen (MTHFR) vilket leder till folatbrist har i studier kopplats till kroniskt trötthetssyndrom och autism.


Det är väldigt vanligt att MTHFR-genen inte fungerar så bra som den borde. Varför är det så? Jo, det finns ett område i MTHFR-genen som har ett felaktigt baspar i DNA-strukturen. Denna förändring kallas polymorfism. När MTHFR-genen har denna polymorfism får enzymet, som produceras, en förändrad struktur. Denna förändrade struktur minskar funktionen av MTHFR-enzymet. MTHFR-enzymets uppgift är att omvandla folat (som vi får i oss via kosten eller som tillskott) till en form som kroppen kan använda nämligen metyltetrahydrofolat, som ofta kallas metylfolat.



Metylfolat är ett nyckelämne som utför 2 kritiska uppgifter:
Hjälper till att bilda neurotransmittorer (signalsubstanser) i hjärnan.Neurotransmittorer behövs för att vi skall kunna tänka, sova, utrycka känslor och lära oss saker. När nivåerna av metylfolat är för låga, är även nivåerna av neurotransmittorer låga. Låg produktion av neurotransmittorer kan orsaka beroendetillstånd, depression, oro, ADHD, mani, irritabilitet, sömnsvårigheter och inlärningsproblem för att nämna några.

Metylfolat ger oss möjlighet att bilda ett kritiskt ämne som heter s-adenosylmetionin, mer känt som SAMe. SAMe är livsnödvändigt då det hjälper till att reglera fler än 200 enzymer i kroppen. Utan SAMe upphör livet. Vid minskade nivåer av SAMe har man högre risk att drabbas av cancer, infertilitet, missfall, autism, trombos, högt blodtryck och diverse andra hälsoproblem.


Vilken funktion har SAMe?
Skyddar vårt DNA. Detta är mycket viktigt för att minska risken för exempelvis utveckling av cancer.
Sänker histaminnivåerna. Viktigt hos exempelvis allergiker.
Hjälper till vid bildningen av fosfatidylkolin. Fosfatidylkolin är en viktig del av alla cellers membran. Om membranen blir skadade eller svaga kan detta leda till olika sjukdomstillstånd som exempelvis multipel skleros (MS) och cancer.

Metylering, varför är detta så viktigt?
Metylering är en viktig process som sker i cellerna i kroppen. När personer med genetisk mutation av MTHFR utsetts för olika skadliga ämnen, har de svårare att göra sig av med dessa substanser. Detta kan i sin tur leda till allvarliga sjukdomstillstånd.

Metyleringsprocesserna ansvarar för:
Reparation av celler
Produktion av signalsubstanser (neurotransmittorer)
Avgiftningsfunktioner
Ett fungerande immunsystem

Några tillstånd som kan vara kopplade till MTHFR genmutationer:
Bipolär sjukdom
Kroniskt trötthetstillstånd
IBS
Migrän
Alzheimers
Åderförkalkning
Stroke
Hjärtinfarkt
Bröstcancer
Metotrexat toxicitet
Depression/oro
Återkommande missfall
Vitiligo
Glutenintolerans

Tillstånd vilka föranleder rekommendation att testa sig för MTHFR mutationer:
Depressioner, oro, humörsvängningar, schizofreni
Sköldkörtelbesvär
Histaminbesvär (bestående)
Infertilitet
Förhöjda nivåer av folat (lågt B12)
Förhöjda nivåer av homocystein (brist B12 eller folat)
Förhöjda nivåer av S-Kobalamin (lågt folat)
Förhöjda nivåer av MMA (metylmalonat)
Patienter med: IBS, känslighet för olika typer av kemikalier, fibromyalgi, kroniskt trötthetssyndrom
Neurologiska sjukdomstillstånd: MS, Alzheimers, Autism
ADHD
Cancer
Kardiovaskulär sjukdom: hereditet för stroke, hjärtinfarkt, trombos, högt blodtryck
Känsligheter för läkemedel
Vitiligo
Glutenintolerans

Tillskott med aktiverad folsyra och B12 kan många gånger förbättra dåliga levervärden, då omvandlingsprocessen i sig kan vara en belastning för levern. En dålig leverfunktion kan således försvåra metyleringsprocessen (omvandlingen) av folsyra och B12 till den form som kroppen kan använda sig av. Många som bär en obehandlad celiaki eller glutenintolerans har ofta förhöjda levervärde.

Fortsatta besvär trots intag av en glutenfri kost och vitaminer?
De med celiaki/glutenintolerans som märker av håravfall, torrhud och sköldkörtelbesvär trots en glutenfri kost och vitamintillskott bör uteslutande använda sig av folsyra och B12 i aktiverade former.

Ökad risk för att utveckla brister
Äldre människor och gravida kvinnor, vid stress, alkoholmissbruk, celiaki, bantning, långvarig diarré och andra näringsupptagsstörningar samt efter kirurgiska ingrepp i mag/tarmkanalen och vid brännskador. Epilepsimedicin, p-piller, östrogen, vissa antibiotika och cellgifter ökar också risken.

Tillskott och former av folsyra
Intag av folsyra bör ske tillsammans med vitamin B12. Stora doser (upp till 1 000 µg folsyra) kan dölja en B12-brist. En hög dos folsyra kan sänka zinknivån, då ska man ta extra zinktillskott. De som regelbundet intar megadoser av C-vitamin (upp till 3 g dagligen) bör öka intaget av folsyra. Intag av pankreatin kan minska upptag av folsyra. Folsyratillskott bör intas några timmar efter intag av pankreatintillskott.
Folinsyra och 5-metylhydrofolat är de aktiva formerna av folsyra. Som jag nämnde ovan får vissa personer ett mycket bättre resultat och mående vid intag av de aktiva formerna. Det har bevisats i studier att tillskott av folsyra är mer verksam än folsyra i maten.

Toxiska doser eller biverkningar
Inga kända toxiska effekter. Man måste vara uppmärksam på vitamin B12-brister, eftersom anemin kan förbättras men neurologiska symtom kan fortskrida och bli bestående. Vid provtagning måste alltid följande prover tas: homocystein, kobalamin (B12) och folat, detta för att avgöra om det även finns en brist på B12 i bakgrunden som annars riskerar att maskeras. Läkaren kan även avgöra om proverna behöver "diffas med MMA" (metylmalonsyra, MMA är en känslig markör för intracellulär kobalaminbrist), fråga din läkare om detta.

Inlägget kommer att uppdateras i mån av tid…


*Äntligen är det klart, många har väntat!

Nu går det att beställa av mina populära böcker som E-böcker. Det är det stora uppslagsverket över kostrelaterade sjukdomar, Hälsoproblem & sjukdomar orsakade av vad vi äter och den Stora Kosthandboken.

Just nu är det också ett bra paketpris på båda böckerna. Mycket nöje och lärorik läsning utlovas! Böckerna levereras i EPUB-filformat och kan läsas i mobiler, på plattor, i datorer med mera.

Du hittar böckerna här: Michael Håkanssons böcker som E-böcker



www.kostinformation.se



 
Referenser till ovan artikel:

Institute of Medicine. Food and Nutrition Board (1998). Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Cholineexternal link disclaimer. Washington, DC, National Academy Press.

Carmel R (2005). Folic Acid. Modern Nutrition in Health and Disease. M. Shils, M. Shike, A. Ross, B. Caballero and R. Cousins. Baltimore, MD, Lippincott Williams & Wilkins: 470-481.

Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Fazili Z, Lacher DA, Bailey RL, et al. (2011). Biomarkers of folate status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr 94(1): 303S-312S. [PubMed abstract]

Colapinto CK, O'Connor DL, Dubois L, Tremblay MS (2012). Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age. Appl Physiol Nutr Metab 37(2): 284-292. [PubMed abstract]

Green R (2011). Indicators for assessing folate and vitamin B-12 status and for monitoring the efficacy of intervention strategies. Am J Clin Nutr 94(2): 666S-672S. [PubMed abstract]
  
 Whittaker P, Tufaro PR, Rader JI (2001). Iron and folate in fortified cereals. J Am Coll Nutr 20(3): 247-254. [PubMed abstract]
   
Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, Allen V, Gagnon A, Langlois S, et al. (2007). Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 29(12): 1003-1026. [PubMed abstract]

Centers for Disease Control and Prevention (2010). CDC Grand Rounds: additional opportunities to prevent neural tube defects with folic acid fortification. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 59(31): 980-984. [PubMed abstract.

Yeung LF, Cogswell ME, Carriquiry AL, Bailey LB, Pfeiffer CM, Berry RJ (2011). Contributions of enriched cereal-grain products, ready-to-eat cereals, and supplements to folic acid and vitamin B-12 usual intake and folate and vitamin B-12 status in US children: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2003-2006. Am J Clin Nutr 93(1): 172-185. [PubMed abstract]
    
Bailey RL, Dodd KW, Gahche JJ, Dwyer JT, McDowell MA, Yetley EA, et al. (2010). Total folate and folic acid intake from foods and dietary supplements in the United States: 2003-2006. Am J Clin Nutr 91(1): 231-237. [PubMed abstract]

Bailey RL, McDowell MA, Dodd KW, Gahche JJ, Dwyer JT, Picciano MF (2010). Total folate and folic acid intakes from foods and dietary supplements of US children aged 1-13 y. Am J Clin Nutr 92(2): 353-358. [PubMed abstract]
   
Andreeva VA, Touvier M, Kesse-Guyot E, Julia C, Galan P, Hercberg S (2012). B Vitamin and/or omega-3 Fatty Acid Supplementation and Cancer: Ancillary Findings From the Supplementation With Folate, Vitamins B6 and B12, and/or Omega-3 Fatty Acids (SU.FOL.OM3) Randomized Trial. Arch Intern Med 172(7): 540-547. [PubMed abstract]

Ebbing M, Bønaa KH, Nygård O, Arnesen E, Ueland PM, Nordrehaug JE, et al. (2009). Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 302(19): 2119-2126. [PubMed abstract.

Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB, Trichopoulos D, Rosner BA, et al. (1993). Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal adenoma. J Natl Cancer Inst 85(11): 875-884. [PubMed abstract.

Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Fuchs C, Rosner BA, et al. (1998). Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses' Health Study. Ann Intern Med 129(7): 517-524. [PubMed abstract]

Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, Hollenbeck AR, Subar AF, Schatzkin A, et al. (2011). Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr 94(4): 1053-1062. [PubMed abstract]'

Song Y, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Paul L, Selhub J, et al. (2012). Effect of combined folic Acid, vitamin b6, and vitamin B12 on colorectal adenoma. J Natl Cancer Inst 104(20): 1562-1575. [PubMed abstract]

Figueiredo JC, Mott LA, Giovannucci E, Wu K, Cole B, Grainge MJ, et al. (2011). Folic acid and prevention of colorectal adenomas: a combined analysis of randomized clinical trials. Int J Cancer 129(1): 192-203. [PubMed abstract]

Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, et al. (2007). Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 297(21): 2351-2359. [PubMed abstract]

Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, Sandler RS, Summers RW, Bresalier RS, et al. (2009). Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 101(6): 432-435. [PubMed abstract]

Tomaszewski JJ, Cummings JL, Parwani AV, Dhir R, Mason JB, Nelson JB, et al. (2011). Increased cancer cell proliferation in prostate cancer patients with high levels of serum folate. Prostate 71(12): 1287-1293. [PubMed abstract]

Kim YI (2006). Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut 55(10): 1387-1389. [PubMed abstract]

Ulrich CM, Potter JD (2006). Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(2): 189-193. [PubMed abstract]

Mason JB (2011). Unraveling the complex relationship between folate and cancer risk. Biofactors 37(4): 253-260. [PubMed abstract]

Lee JE, Willett WC, Fuchs CS, Smith-Warner SA, Wu K, Ma J, et al. (2011). Folate intake and risk of colorectal cancer and adenoma: modification by time. Am J Clin Nutr 93(4): 817-825. [PubMed abstract]

Clarke R, Halsey J, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, et al. (2010). Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 170(18): 1622-1631. [PubMed abstract]

Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D (2012). Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr 31(4): 448-454. [PubMed abstract]

Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, et al. (2004). Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 291(5): 565-575. [PubMed abstract]

Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, et al. (2006). Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 354(15): 1567-1577. [PubMed abstract]

Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, et al. (2008). Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA 299(17): 2027-2036. [PubMed abstract]

Ebbing M, Bleie Ø, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE, et al. (2008). Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA 300(7): 795-804. [PubMed abstract]

Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, et al. (2010). Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA 303(24): 2486-2494. [PubMed abstract]

Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, Daniels S, Franch HA, et al. (2006). Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 114(1): 82-96. [PubMed abstract]

Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, et al. (2002). Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med 346(7): 476-483. [PubMed abstract]

Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Martelli M, Servadei L, Brunetti N, et al. (2005). Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 82(3): 636-643. [PubMed abstract]

Clarke R (2008). B-vitamins and prevention of dementia. Proc Nutr Soc 67(1): 75-81. [PubMed abstract

Hooshmand B, Solomon A, Kåreholt I, Rusanen M, Hanninen T, Leiviskä J, et al. (2012). Associations between serum homocysteine, holotranscobalamin, folate and cognition in the elderly: a longitudinal study. J Intern Med 271(2): 204-212. [PubMed abstract.

Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, Bloo RJ, Clarke R, Ueland PM, et al. (2006). Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 84(2): 361-370. [PubMed abstract

Kang JH, Cook N, Manson J, Buring JE, Albert CM, Grodstein F (2008). A trial of B vitamins and cognitive function among women at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 88(6): 1602-1610. [PubMed abstract]

Aisen PS, Schneider LS, Sano M, Diaz-Arrastia R, van Dyck CH, Weiner MF, et al. (2008). High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 300(15): 1774-1783. [PubMed abstract

Walker JG, Batterham PJ, Mackinnon AJ, Jorm AF, Hickie I, Fenech M, et al. (2012). Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms--the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 95(1): 194-203. [PubMed abstract]

Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007). Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167(1): 21-30. [PubMed abstract]

Malouf R, Grimley Evans J (2008). Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004514. [PubMed abstract]

Dangour AD, Whitehouse PJ, Rafferty K, Mitchell SA, Smith L, Hawkesworth S, et al. (2010). B-vitamins and fatty acids in the prevention and treatment of Alzheimer's disease and dementia: a systematic review. J Alzheimers Dis 22(1): 205-224. [PubMed abstract]

Ford AH, Almeida OP (2012). Effect of homocysteine lowering treatment on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Alzheimers Dis 29(1): 133-149. [PubMed abstract]

Coppen A, Bailey J (2000). Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J Affect Disord 60(2): 121-130. [PubMed abstract]

Morris MS, Fava M, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH (2003). Depression and folate status in the US Population. Psychother Psychosom 72(2): 80-87. [PubMed abstract]

Coppen A, Bolander-Gouaille C (2005). Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J Psychopharmacol 19(1): 59-65. [PubMed abstract]

Papakostas GI, Petersen T, Mischoulon D, Ryan JL, Nierenberg AA, Bottiglieri T, et al. (2004). Serum folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder, Part 1: predictors of clinical response in fluoxetine-resistant depression. J Clin Psychiatry 65(8): 1090-1095. [PubMed abstract]

Taylor MJ, Carney S, Geddes J, Goodwin G (2003). Folate for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev(2): CD003390. [PubMed abstract.

Pitkin RM (2007). Folate and neural tube defects. Am J Clin Nutr 85(1): 285S-288S. [PubMed abstract]

Lamers Y (2011). Folate recommendations for pregnancy, lactation, and infancy. Ann Nutr Metab 59(1): 32-37. [PubMed abstract]

Scott JM (2001). Evidence of folic acid and folate in the prevention of neural tube defects. Bib Nutr Diet (55): 192-195. [PubMed abstract]

Molloy AM, Kirke PN, Brody LC, Scott JM, Mills JL (2008). Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fetal, infant, and child development. Food Nutr Bull 29(2 Suppl): S101-111; discussion S112-105. [PubMed abstract

Williams LJ, Rasmussen SA, Flores A, Kirby RS, Edmonds LD (2005). Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002. Pediatrics 116(3): 580-586. [PubMed abstract]

Dary O (2009). Nutritional interpretation of folic acid interventions. Nutr Rev 67(4): 235-244. [PubMed abstract]

Shane B (2012). Folate-responsive birth defects: of mice and women. Am J Clin Nutr 95(1): 1-2. [PubMed abstract]

Centers for Disease Control and Prevention. (2012). Folic Acid, Recommendations, Occurrence Preventionexternal link disclaimer. Retrieved July 28, 2012.

Centers for Disease Control (1991). Use of folic acid for prevention of spina bifida and other neural tube defects--1983-1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 40(30): 513-516. [PubMed abstract

Czeizel AE, Puho EH, Langmar Z, Acs N Bánhidy F (2010). Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 148(2): 135-140. [PubMed abstract

Botto LD, Mulinare J, Erickson JD (2000). Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal mulitivitamin use. Am J Epidemiol 151(9): 878-884. [PubMed abstract

Shaw GM, O'Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ (1995). Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 59(4): 536-545. [PubMed abstract]

Johnson MA (2007). If high folic acid aggravates vitamin B12 deficiency what should be done about it? Nutr Rev 65(10): 451-458. [PubMed abstract]

Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J (2007). Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 85(1): 193-200. [PubMed abstract

Selhub J, Morris MS, Jacques PF (2007). In vitamin B12 deficiency, higher serum folate is associated with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci U S A 104(50): 19995-20000. [PubMed abstract

Selhub J, Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH (2009). Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. Am J Clin Nutr 89(2): 702S-706S. [PubMed abstract]

Berry RJ, Carter HK, Yang Q (2007). Cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 86(1): 265-267; author reply 267-269. [PubMed abstract]

Carmel R (2009). Does high folic acid intake affect unrecognized cobalamin deficiency, and how will we know it if we see it? Am J Clin Nutr 90(6): 1449-1450. [PubMed abstract]

Mills JL, Carter TC, Scott JM, Troendle JF, Gibney ER, Shane B, et al. (2011). Do high blood folate concentrations exacerbate metabolic abnormalities in people with low vitamin B-12 status? Am J Clin Nutr 94(2): 495-500. [PubMed abstract]

Natural Medicines Comprehensive Databaseexternal link disclaimer. (2012). Folate.Duhra P (1993). Treatment of gastrointestinal symptoms associated with methotrexate therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 28(3): 466-469. [PubMed abstract]

Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P (2000). Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev (2): CD000951. [PubMed abstract]

Linnebank M, Moskau S, Semmler A, Widman G, Stoffel-Wagner B, Weller M, et al. (2011). Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann Neurol 69(2): 352-359. [PubMed abstract]

Halsted CH, Gandhi G, Tamura T (1981). Sulfasalazine inhibits the absorption of folates in ulcerative colitis. N Engl J Med 305(25): 1513-1517. [PubMed abstract]

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0304416580900823