Folat - folsyrebrist och glutenfri kost - Vitiligo. Gluten-celiaki

Folatbrist ( folacin, folat, folsyra)

Att undvika livsmedel med gluten har blivit allt mer utbrett och många kan berätta om positiva hälsofördelar. Men man ska inte glömma eller förringa att när du tar bort gluten ur kosten så försvinner också en hel del viktiga näringsämne i din dagliga kost. Men vitamin- och mineralbrist är inte bara problem för människor som just har börjat äta glutenfritt (även de som äter mejerifritt inkluderas).

Flera studier har visat att människor på långsiktig glutenfri kost inte får i sig tillräckligt med järn, kalcium eller B-vitaminer via födan. Det är därför viktigt att bl.a övervaka järnnivåer och att man även tittar på B12 och folatnivåer under minst 2 års tid efter diagnos.

En italiensk studie som publicerades år 2010 i tidskriften Nutrion visade att brist på järn, kalcium, magnesium, D-vitamin, zink, folat, niacin, B12 och riboflavin var vanligt förekommande hos nydiagnostiserade celiakipatienter. Mindre ofta fann man däremot låga nivåer av vitamin A, E och K och koppar.

Brist på näringsämnen - tillskott behövs

Glutenfria mjöl är ofta framställda av majs, bovete, ris, tapioka, arramant, sorghum eller potatisstärkelse med mera - och är vanligtvis inte berikat med t.ex B-vitaminer eller järn. Dessa mjöl innehåller således mindre mängder av B-vitaminer och järn än t.ex det fullkorn eller förädlade vita mjöl man tidigare åt innan diagnos eller innan man lade om sin kost.

En annan sak att också påpeka är att glutenfri kost är som bekant fiberfattig och fiber hjälper kroppen att bromsa upptaget av socker i blodet, arbetar för att förbättra matsmältningen, och gör att du känner dig mätt längre. Enligt en studie bör kvinnor konsumera 25 gram fibrer per dag och män cirka 38 gram. Spannmålsbaserade livsmedel står för cirka 44 procent av den totala fiberintaget. Bönor, frukt, grönsaker och nötter är utmärkta källor till fiber, så försök att öka intaget av dessa livsmedel om du lever glutenfritt.

Anemier

Isolerad folatbrist är ovanligt men samexisterar ofta med andra näringsbrister på grund av dess starka association med dålig diet, alkoholism, och malabsorptiva rubbningar (dåligt näringsupptag) vid t.ex celiaki.

Megaloblastisk anemi (typ av blodbrist), som kännetecknas av stora onormala erytrocyter är det primära kliniska tecknet vid brist på folat eller B12-vitamin. Symtom på megaloblastisk anemi inkluderar svaghet, dålig uthållighet vid fysisk ansträngning, trötthet, koncentrationssvårigheter, irritabilitet, huvudvärk, hjärtklappning och andfåddhet. Folatbrist kan också producera ömhet och grunda sår i tunga och munslemhinnan, förändringar i hud, hår eller nagelpigment och förhöjda blodkoncentrationer av homocystein.

Folsyra

Folsyra (även känt som folat, folacin), är ett vattenlösligt B-vitamin, och man behöver om 400μg per dag av folsyra. Kroppens totala halt av folat uppskattas till 10 till 30 mg, ungefär hälften av detta lagras i levern och resten i blod och kroppsvävnader. Folsyra spelar två viktiga roller, det är viktigt för produktion av nya celler och hjälper till att förhindra fosterskador i hjärna och ryggrad. Därför bör kvinnor i fertil ålder konsumera minst 600μg per dag (och upp till 800μg per dag) åtminstone en månad innan de planerar att bli gravida.

En analys av 41 studier visade att multivitaminer inklusive folsyra reducerar risken för neuralrörsdefekt, kardiovaskulära defekter, gomspalt, problem i urinvägarna och kongenital hydrocephalus.

Goh YI. et al. ”Prenatal multivitamin supplementation and rates of congenital anomalies: a meta-analysis”.J Obstet Gynaecol Can, 2006 ;28:680-9.

Folat finns naturligt i en mängd olika livsmedel inklusive grönsaker (särskilt mörkgröna bladgrönsaker), frukt och fruktjuicer, nötter, (baljväxter) bönor, ärtor, mejeriprodukter, fågel, nötkött, ägg, och skaldjur. Spenat, lever, jäst, sparris och brysselkål är bland de livsmedel med de högsta nivåerna av folat.

Ett gott råd är att försöka äta mycket och ofta av gröna bladgrönsaker , sparris, broccoli, blomkål, rödbetor, och linser för att få tillräcklig folsyra.

Folsyra och cancer

En studie på mer än 525 000 personer i åldern 50 till 71 år i USA som hade ett total folatintag av 900 mikrogram/dag eller högre hade en 30 % lägre risk för kolorektal cancer än de med intag mindre än 200 mikrogram / ​​dag. Bland kvinnor i Mexico har man funnit att kvinnorna som hade högst intag av folsyra och B12 i sin kosthållning hade lägst förekomst av bröstcancer speciellt kvinnor efter menopaus åldern.

Lajous M. et al. ”Folate, vitamin B6, and vitamin B12 intake and the risk of breast cancer among Mexican women”. Canc Epidemiol Biomarkers Prev, 2006;15:443-8.

Folsyra kan minska risken för sjukdomar i tjocktarmen. De som äter mest folsyra har mellan 23–35 procent mindre risk att utveckla sjukdomar i tjock- eller ändtarm än övriga. Brist på folsyra ökar risken för cancer i bukspottskörteln på grund av hypometylering av DNA (Friso 2002). Omvänt ger ett högre folatintag från folatrik mat (t.ex. romansallat, machésallat) och metionin, en avsevärt minskad risk för cancer i bukspottskörteln med 53% enligt studier (Oaks 2010, Schernhammer 2007).

Ytterligare forskning behövs för att till fullo förstå betydelsen folsyrabrist och komplettering med folsyratillskott vid kolorektal cancer, prostatacancer och andra cancerformer. Bevisen hittills indikerar att adekvat folatintag skulle kunna minska risken för vissa former av cancer.

Hjärt-kärlsjukdom och stroke

En förhöjd homocysteinnivå har associerats med en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Folat och andra B-vitaminer är involverade i homocysteinmetabolismen och forskare har antagit att de minskar kardiovaskulära risksjukdomar genom att sänka farligt höga homocysteinnivåer. Näringsämnen som minskar homocysteinhalterna är förutom folsyra, vitamin B12, betain (som är en metyldonator) och vitamin B6.

Ett värde på 15 umol/l gör att man hamnar bland de personer som har 5 procent högst risk att utveckla hjärt-kärlsjukdomar. Om homocysteinvärdet ökar från 10 umol/l till 15 umol/l ökar risken för insjuknande i hjärtkärlsjukdomar med 40 procent.

Bild: MRT-bild av en stroke som drabbat en man i 45 års-åldern med flera kliniska brister och då bl.a folatbrist.

Folsyra, hypotyreos och homocystein
Forskning som publiceras i Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism kopplar ihop låga folsyravärden med hypotyreos (nedsatt sköldkörtelfunktion). Låga nivåer spelar en roll i förhöjda homocysteinnivåer, höga nivåer av homocystein är vanligt hos patienter med hypotyreoidism. Homocystein är en aminosyra som syntetiseras i kroppen och förhöjda nivåerna ökar risken för ateroskleros, stroke, embolism och hjärtinfarkt. Låga nivåer av folsyra är associerade med förhöjt homocystein, eftersom folsyra används i nedbrytningen av homocystein.

Hos friska individer omvandlas folsyra till L-metyl folat som är den biologiskt aktiva formen av vitaminet. Hypotyreos orsakar en minskning av aktiviteten hos enzymet metyl-tetrahydrofolat reduktas, som ansvarar för framställning av L-metylfolat i levern. Låga nivåer av L-metylfolat resultera i höga nivåer av homocystein. Denna indirekta relation kan öka risken för hjärt-kärlsjukdom hos personer med hypotyreos.

Ofta har inte patienter med hypotyreos diagnostiserats eller behandlats på grund av subtila symptom som kan uppvisas vid hypotyreos. De med hypotyreos kan således dra nytta av t.ex tillskott med aktiverade B-vitaminer eller öka folatkällor i kosten med t.ex babyspenat, romansallad och apelsinjuice.

Demens, kognitiv funktion och Alzheimers sjukdom

De flesta observationsstudier visat ett samband mellan förhöjt homocystein vid både Alzheimers sjukdom och demens. Vissa men inte alla observationsstudier har också funnit ett samband mellan låga koncentrationer av folat i serum och dålig kognitiv funktion och ökad risk för demens och Alzheimers sjukdom. 

En sekundär analys av en studie fann att dagligt tillskott med 400 mikrogram folsyra plus 100 mikrogram B12 under 2 år förbättrade kognitiv funktion, särskilt då minnet hos 900 vuxna i åldern 60 till 74 år som hade depressiva symtom. Intag av folsyratillskott minskar risken att utveckla Alzheimers sjukdom enligt en analys av 579 äldre personer.

Corrada MM. et al. ”Reduced risk of Alzheimer’s disease with high folate intake: The Baltimore Longitudinal Study of Aging”.

Alzheimer Dementia, 2005;1;11-8.

Depression

Låg folatstatus har kopplats till depression och dåligt svar på behandling med antidepressiva läkemedel. I en  studie visades att folatkoncentrationer var signifikant lägre hos individer med diagnostiserad depression än hos dem som aldrig hade varit deprimerad. Resultat från en annan studie av 52 män och kvinnor med diagnostiseras depression visade att endast 1 av 14 försökspersoner med låga nivåer av serumfolat svarade på antidepressiv behandling jämfört med 17 av 38 patienter med normala folatnivåer. Folsyra kompletterar således och förbättrar effekten av antidepressiva medel.

Högt histamin- histaminbesvär
Högt histamin förekommer hos personer som får i sig folsyra som sin huvudsakliga källa till folat, men som inte har förutsättningarna att omvandla det mot de aktiva, kemiskt reducerade former av folsyra. Det kan bero på att man ha ärvt en långsam version av DHFR (dihydrofolatreduktas) enzym som normalt utför denna reaktion/omvandling eller att man har en störning orsaka av sjukdom. Det har det visat sig att aktiviteten hos denna reaktion/omvandling varierar mycket bland människor, med en faktor 5 eller 500 %!

Folat påverkar nedbrytningen av histamin på två sätt:

Ett är att den normala fördelningen av histidin kräver tetrahydro, en reducerad form av folat. Brist på detta kan ses genom förhöjt formiminoglutamat (FIGLU). Formiminoglutamat bildas vid nedbrytning av aminosyran histidin. FIGLU ansamlas när glutamatformiminotransferas inte kan omvandla FIGLU till glutamat. Enzymet behöver folat som co-faktor, vilket innebär att FIGLU även kan detekteras i små mängder vid folatbrist.

Det andra sättet folat har effekt på histaminnivåer, är att den intracellulära fördelningen av histamin sker genom en metyltransferasreaktion, och som behöver en tillräcklig metyleringskapacitet, vilket i sin tur är beroende av att det finns tillräckligt med metylfolat, en annan reducerad form av folat.

För en person med omvandlingsproblem, så kommer således tillägg av folsyra bara att skapa att mer inaktivt folat kommer i omlopp, och dess absorption kommer att konkurrera med absorptionen av de aktiva formerna av folat, som återfinns i naturliga (inte folsyra berikade) livsmedel. Numera är det dock möjligt att erhålla tillskott i aktiva former som t.ex metylfolat eller 5-MTHF.

Så problemet med överskott av histamin orsakas inte av för mycket B12 eller folat, utan att det inte finns i rätt form och nödvändig mängd. Folsyra i formen ”folsyra” bör undvikas i synnerhet av personer som har förhöjt histamin utan dessa ska använda aktiva former.

Det finns ett antal negativa tecken och symtom som uppstår när man har för mycket histamin i kroppen:

Låg tolerans mot smärta

De med höga halter av histamin är ofta känsliga för fysisk beröring. De kan också ha en låg smärttröskel.

Hyperaktivitet

Höga halter av histamin gör det svårt för en person att sova eller sitta still. En person på en högt histamin kan ha svårigheter att somna in och brukar ha nätter med ytlig, störd och orolig sömn.

Tvångshandlingar

Tvångshandlingar kan vara ett tecken på att för höga halter av histamin finns fritt i kroppen, särskilt bland dem med hyperaktivitet. En person som ses som en "perfektionist" kanske lider av högt histamin, vilket gör det svårt för denne att slappna av.

Allergiska reaktioner

Reaktion mot histamin sig kan orsaka ett flertal vanliga besvär, såsom astma och hudreaktioner. Migrän och gastrointestinala besvär är också vanligt hos dem med höga halter av histamin i kroppen.

 

Depression

Kan vara ett tecken på histaminbesvär (läs mer ovan under depression), likaså tvångsmässiga självmordstankar.Dessa tillstånd bör noga utredas av läkare.

*Du kan läsa mer ingående om metyleringsprocessen längre ned i denna artikel...
 

Vitiligo

Det är vanligt att personer med vitiligo, en hudsjukdom där stora hudområden blir avpigmenterade har låga folatvärden. I en studie på 15 personer med vitiligo hade 11 låga folatvärden och 5 låga vitamin B12-värden. 8 personer fick behandling i 3 år med oral folsyra vitamin B12-sprutor och samtliga blev repigmenterade, vilket annars är mycket ovanligt förekommande.

Montes LF. et al. “Folic acid and vitamin B12 in vitiligo: A nutritional approach”. Cutis, 1992;50:39-42.

Vitiligo orsakas av en gradvis förstörelsen av melanocyter. Melanocyter är hudceller som  producerar hudpigment , melanin. När solljuset tränger in i huden, aktiverar det melanocyterna och produktionen av melanin. Melanin skyddar huden mot skador från solljus, när produktionen av melanin sjunker, förlorar huden sin färg och blir vit.

Vitiligo drabbar 1-2% av befolkningen och brukar normalt diagnostiseras i åldrarna runt 20 till 40 år, men även hos äldre. Vitiligo drabbar män och kvinnor lika. Det är drabbar både mörk och ljushyade.

En annan studie som publicerades i Dermatology Online Journal år 2012 visade låga nivåer av folsyra och B12 hos vitiligo patienter. Den visade också att nivåerna av homocystein var höga.

En tredje studie publicerad år 1997 i tidskriften kretsade Acta Derm Venereologica berörde 100 patienter med vitiligo. Studien pågick under 2 år och involverade en användning av folsyuten-celiakira och B12 tillskott tillsammans med solexponering. Resultaten av studien visade att ytterligare depigmentering stoppades hos 64 % av patienterna. En klar repigmentation observerades hos 52 % och totalt repigmentation noterade hos 6 % av patienterna.

Under studien uppmanades patienterna att kombinera tillskott av folsyra och B12 med solexponering under sommarmånaderna och UVB lampor under vintern. Resultaten visade tydligt att kombinationen av folsyra, vitamin B12 och UV-exponering var effektivare tillsammans än separata behandlingar.

Själv kan jag nämna att bland dem jag hjälpt och följt under en del år som utöver glutenintolerans även haft vitiligo i varierande grad, så är majoriteten av dem idag fria från det idag då jag från början rekommenderat kosttillskott som innehåller bl.a folsyra och B12 i aktiverade former.

Att jag rekommenderat just aktiva B-vitaminer beror på att hos en del personer klarar inte kroppen av att omvandla intagna B-vitaminer (metyleringsprocessen) till de former kroppen kan använda sig av, och trots intag kan ändå brister/underskott uppstå.

Vad är då MTHFR och varför är det så viktigt?
MTHFR står för metyl-tetrahydrofolat reduktas, ett enzym som ansvarar för metyleringen i cellerna i kroppen. MTHFR är en av de viktigaste enzymerna i människans fysiologi. MTHFR är en viktig faktor för leverns hälsa.

Defekter i metyleringsprocessen (MTHFR) vilket leder till folatbrist har i studier kopplats till kroniskt trötthetssyndrom och autism.

Det är väldigt vanligt att MTHFR-genen inte fungerar så bra som den borde. Varför är det så? Jo, det finns ett område i MTHFR-genen som har ett felaktigt baspar i DNA-strukturen. Denna förändring kallas polymorfism. När MTHFR-genen har denna polymorfism får enzymet, som produceras, en förändrad struktur. Denna förändrade struktur minskar funktionen av MTHFR-enzymet. MTHFR-enzymets uppgift är att omvandla folat (som vi får i oss via kosten eller som tillskott) till en form som kroppen kan använda nämligen metyltetrahydrofolat, som ofta kallas metylfolat.

Metylfolat är ett nyckelämne som utför 2 kritiska uppgifter:
Hjälper till att bilda neurotransmittorer (signalsubstanser) i hjärnan.Neurotransmittorer behövs för att vi skall kunna tänka, sova, utrycka känslor och lära oss saker. När nivåerna av metylfolat är för låga, är även nivåerna av neurotransmittorer låga. Låg produktion av neurotransmittorer kan orsaka beroendetillstånd, depression, oro, ADHD, mani, irritabilitet, sömnsvårigheter och inlärningsproblem för att nämna några.

Metylfolat ger oss möjlighet att bilda ett kritiskt ämne som heter s-adenosylmetionin, mer känt som SAMe. SAMe är livsnödvändigt då det hjälper till att reglera fler än 200 enzymer i kroppen. Utan SAMe upphör livet. Vid minskade nivåer av SAMe har man högre risk att drabbas av cancer, infertilitet, missfall, autism, trombos, högt blodtryck och diverse andra hälsoproblem.

Vilken funktion har SAMe?
Skyddar vårt DNA. Detta är mycket viktigt för att minska risken för exempelvis utveckling av cancer.
Sänker histaminnivåerna. Viktigt hos exempelvis allergiker.
Hjälper till vid bildningen av fosfatidylkolin. Fosfatidylkolin är en viktig del av alla cellers membran. Om membranen blir skadade eller svaga kan detta leda till olika sjukdomstillstånd som exempelvis multipel skleros (MS) och cancer.

Metylering, varför är detta så viktigt?
Metylering är en viktig process som sker i cellerna i kroppen. När personer med genetisk mutation av MTHFR utsetts för olika skadliga ämnen, har de svårare att göra sig av med dessa substanser. Detta kan i sin tur leda till allvarliga sjukdomstillstånd.

Metyleringsprocesserna ansvarar för:
Reparation av celler
Produktion av signalsubstanser (neurotransmittorer)
Avgiftningsfunktioner
Ett fungerande immunsystem

Några tillstånd som kan vara kopplade till MTHFR genmutationer:
Bipolär sjukdom
Kroniskt trötthetstillstånd
IBS
Migrän
Alzheimers
Åderförkalkning
Stroke
Hjärtinfarkt
Bröstcancer
Metotrexat toxicitet
Depression/oro
Återkommande missfall
Vitiligo
Glutenintolerans

Tillstånd vilka föranleder rekommendation att testa sig för MTHFR mutationer:
Depressioner, oro, humörsvängningar, schizofreni
Sköldkörtelbesvär
Histaminbesvär (bestående)
Infertilitet
Förhöjda nivåer av folat (lågt B12)
Förhöjda nivåer av homocystein (brist B12 eller folat)
Förhöjda nivåer av S-Kobalamin (lågt folat)
Förhöjda nivåer av MMA (metylmalonat)
Patienter med: IBS, känslighet för olika typer av kemikalier, fibromyalgi, kroniskt trötthetssyndrom
Neurologiska sjukdomstillstånd: MS, Alzheimers, Autism
ADHD
Cancer
Kardiovaskulär sjukdom: hereditet för stroke, hjärtinfarkt, trombos, högt blodtryck
Känsligheter för läkemedel
Vitiligo
Glutenintolerans

Tillskott med aktiverad folsyra och B12 kan många gånger förbättra dåliga levervärden, då omvandlingsprocessen i sig kan vara en belastning för levern. En dålig leverfunktion kan således försvåra metyleringsprocessen (omvandlingen) av folsyra och B12 till den form som kroppen kan använda sig av. Många som bär en obehandlad celiaki eller glutenintolerans har ofta förhöjda levervärde.

Fortsatta besvär trots intag av en glutenfri kost och vitaminer?
De med celiaki/glutenintolerans som märker av håravfall, torrhud och sköldkörtelbesvär trots en glutenfri kost och vitamintillskott bör uteslutande använda sig av folsyra och B12 i aktiverade former.

Ökad risk för att utveckla brister

Äldre människor och gravida kvinnor, vid stress, alkoholmissbruk, celiaki, bantning, långvarig diarré och andra näringsupptagsstörningar samt efter kirurgiska ingrepp i mag/tarmkanalen och vid brännskador. Epilepsimedicin, p-piller, östrogen, vissa antibiotika och cellgifter ökar också risken.

Tillskott och former av folsyra

Intag av folsyra bör ske tillsammans med vitamin B12. Stora doser (upp till 1 000 µg folsyra) kan dölja en B12-brist. En hög dos folsyra kan sänka zinknivån, då ska man ta extra zinktillskott. De som regelbundet intar megadoser av C-vitamin (upp till 3 g dagligen) bör öka intaget av folsyra. Intag av pankreatin kan minska upptag av folsyra. Folsyratillskott bör intas några timmar efter intag av pankreatintillskott.

Folinsyra och 5-metylhydrofolat är de aktiva formerna av folsyra. Som jag nämnde ovan får vissa personer ett mycket bättre resultat och mående vid intag av de aktiva formerna. Det har bevisats i studier att tillskott av folsyra är mer verksam än folsyra i maten.

Toxiska doser eller biverkningar
Inga kända toxiska effekter. Man måste vara uppmärksam på vitamin B12-brister, eftersom anemin kan förbättras men neurologiska symtom kan fortskrida och bli bestående. Vid provtagning måste alltid följande prover tas: homocystein, kobalamin (B12) och folat, detta för att avgöra om det även finns en brist på B12 i bakgrunden som annars riskerar att maskeras. Läkaren kan även avgöra om proverna behöver "diffas med MMA" (metylmalonsyra, MMA är en känslig markör för intracellulär kobalaminbrist), fråga din läkare om detta.

Inlägget kommer att uppdateras i mån av tid…


*Äntligen är det klart, många har väntat!

Nu går det att beställa av mina populära böcker som E-böcker. Det är det stora uppslagsverket över kostrelaterade sjukdomar, Hälsoproblem & sjukdomar orsakade av vad vi äter och den Stora Kosthandboken.

Just nu är det också ett bra paketpris på båda böckerna. Mycket nöje och lärorik läsning utlovas! Böckerna levereras i EPUB-filformat och kan läsas i mobiler, på plattor, i datorer med mera.

Du hittar böckerna i nedan länkar till Bokus respektive Adlibris:

https://www.bokus.com/bok/9789198571707/halsoproblem-sjukdomar-orsakade-av-vad-vi-ater/

https://www.bokus.com/bok/9789198571714/den-stora-kosthandboken/

https://www.adlibris.com/se/e-bok/halsoproblem-sjukdomar-orsakade-av-vad-vi-ater-9789198571707

https://www.adlibris.com/se/e-bok/den-stora-kosthandboken-en-grundlig-lektion-om-hur-vi-avskaffar-sjukdomar-och-tar-tillbaka-halsan-9789198571714

 

Referenser till ovan artikel:

Institute of Medicine. Food and Nutrition Board (1998). Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Cholineexternal link disclaimer. Washington, DC, National Academy Press.

Carmel R (2005). Folic Acid. Modern Nutrition in Health and Disease. M. Shils, M. Shike, A. Ross, B. Caballero and R. Cousins. Baltimore, MD, Lippincott Williams & Wilkins: 470-481.

Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Fazili Z, Lacher DA, Bailey RL, et al. (2011). Biomarkers of folate status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr 94(1): 303S-312S. [PubMed abstract]

Colapinto CK, O'Connor DL, Dubois L, Tremblay MS (2012). Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age. Appl Physiol Nutr Metab 37(2): 284-292. [PubMed abstract]

Green R (2011). Indicators for assessing folate and vitamin B-12 status and for monitoring the efficacy of intervention strategies. Am J Clin Nutr 94(2): 666S-672S. [PubMed abstract]
  

 Whittaker P, Tufaro PR, Rader JI (2001). Iron and folate in fortified cereals. J Am Coll Nutr 20(3): 247-254. [PubMed abstract]
   

Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, Allen V, Gagnon A, Langlois S, et al. (2007). Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies. J Obstet Gynaecol Can 29(12): 1003-1026. [PubMed abstract]

Centers for Disease Control and Prevention (2010). CDC Grand Rounds: additional opportunities to prevent neural tube defects with folic acid fortification. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 59(31): 980-984. [PubMed abstract.

Yeung LF, Cogswell ME, Carriquiry AL, Bailey LB, Pfeiffer CM, Berry RJ (2011). Contributions of enriched cereal-grain products, ready-to-eat cereals, and supplements to folic acid and vitamin B-12 usual intake and folate and vitamin B-12 status in US children: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 2003-2006. Am J Clin Nutr 93(1): 172-185. [PubMed abstract]
    

Bailey RL, Dodd KW, Gahche JJ, Dwyer JT, McDowell MA, Yetley EA, et al. (2010). Total folate and folic acid intake from foods and dietary supplements in the United States: 2003-2006. Am J Clin Nutr 91(1): 231-237. [PubMed abstract]

Bailey RL, McDowell MA, Dodd KW, Gahche JJ, Dwyer JT, Picciano MF (2010). Total folate and folic acid intakes from foods and dietary supplements of US children aged 1-13 y. Am J Clin Nutr 92(2): 353-358. [PubMed abstract]
   

Andreeva VA, Touvier M, Kesse-Guyot E, Julia C, Galan P, Hercberg S (2012). B Vitamin and/or omega-3 Fatty Acid Supplementation and Cancer: Ancillary Findings From the Supplementation With Folate, Vitamins B6 and B12, and/or Omega-3 Fatty Acids (SU.FOL.OM3) Randomized Trial. Arch Intern Med 172(7): 540-547. [PubMed abstract]

Ebbing M, Bønaa KH, Nygård O, Arnesen E, Ueland PM, Nordrehaug JE, et al. (2009). Cancer incidence and mortality after treatment with folic acid and vitamin B12. JAMA 302(19): 2119-2126. [PubMed abstract.

Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB, Trichopoulos D, Rosner BA, et al. (1993). Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal adenoma. J Natl Cancer Inst 85(11): 875-884. [PubMed abstract.

Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA, Hunter DJ, Fuchs C, Rosner BA, et al. (1998). Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses' Health Study. Ann Intern Med 129(7): 517-524. [PubMed abstract]

Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, Hollenbeck AR, Subar AF, Schatzkin A, et al. (2011). Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr 94(4): 1053-1062. [PubMed abstract]'

Song Y, Manson JE, Lee IM, Cook NR, Paul L, Selhub J, et al. (2012). Effect of combined folic Acid, vitamin b6, and vitamin B12 on colorectal adenoma. J Natl Cancer Inst 104(20): 1562-1575. [PubMed abstract]

Figueiredo JC, Mott LA, Giovannucci E, Wu K, Cole B, Grainge MJ, et al. (2011). Folic acid and prevention of colorectal adenomas: a combined analysis of randomized clinical trials. Int J Cancer 129(1): 192-203. [PubMed abstract]

Cole BF, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Ahnen DJ, Bresalier RS, et al. (2007). Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 297(21): 2351-2359. [PubMed abstract]

Figueiredo JC, Grau MV, Haile RW, Sandler RS, Summers RW, Bresalier RS, et al. (2009). Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 101(6): 432-435. [PubMed abstract]

Tomaszewski JJ, Cummings JL, Parwani AV, Dhir R, Mason JB, Nelson JB, et al. (2011). Increased cancer cell proliferation in prostate cancer patients with high levels of serum folate. Prostate 71(12): 1287-1293. [PubMed abstract]

Kim YI (2006). Folate: a magic bullet or a double edged sword for colorectal cancer prevention? Gut 55(10): 1387-1389. [PubMed abstract]

Ulrich CM, Potter JD (2006). Folate supplementation: too much of a good thing? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15(2): 189-193. [PubMed abstract]

Mason JB (2011). Unraveling the complex relationship between folate and cancer risk. Biofactors 37(4): 253-260. [PubMed abstract]

Lee JE, Willett WC, Fuchs CS, Smith-Warner SA, Wu K, Ma J, et al. (2011). Folate intake and risk of colorectal cancer and adenoma: modification by time. Am J Clin Nutr 93(4): 817-825. [PubMed abstract]

Clarke R, Halsey J, Lewington S, Lonn E, Armitage J, Manson JE, et al. (2010). Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med 170(18): 1622-1631. [PubMed abstract]

Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D (2012). Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr 31(4): 448-454. [PubMed abstract]

Toole JF, Malinow MR, Chambless LE, Spence JD, Pettigrew LC, Howard VJ, et al. (2004). Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 291(5): 565-575. [PubMed abstract]

Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, et al. (2006). Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 354(15): 1567-1577. [PubMed abstract]

Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, et al. (2008). Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA 299(17): 2027-2036. [PubMed abstract]

Ebbing M, Bleie Ø, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE, et al. (2008). Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA 300(7): 795-804. [PubMed abstract]

Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, et al. (2010). Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA 303(24): 2486-2494. [PubMed abstract]

Lichtenstein AH, Appel LJ, Brands M, Carnethon M, Daniels S, Franch HA, et al. (2006). Diet and lifestyle recommendations revision 2006: a scientific statement from the American Heart Association Nutrition Committee. Circulation 114(1): 82-96. [PubMed abstract]

Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques PF, Rosenberg IH, D'Agostino RB, et al. (2002). Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med 346(7): 476-483. [PubMed abstract]

Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Martelli M, Servadei L, Brunetti N, et al. (2005). Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease. Am J Clin Nutr 82(3): 636-643. [PubMed abstract]

Clarke R (2008). B-vitamins and prevention of dementia. Proc Nutr Soc 67(1): 75-81. [PubMed abstract

Hooshmand B, Solomon A, Kåreholt I, Rusanen M, Hanninen T, Leiviskä J, et al. (2012). Associations between serum homocysteine, holotranscobalamin, folate and cognition in the elderly: a longitudinal study. J Intern Med 271(2): 204-212. [PubMed abstract.

Eussen SJ, de Groot LC, Joosten LW, Bloo RJ, Clarke R, Ueland PM, et al. (2006). Effect of oral vitamin B-12 with or without folic acid on cognitive function in older people with mild vitamin B-12 deficiency: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 84(2): 361-370. [PubMed abstract

Kang JH, Cook N, Manson J, Buring JE, Albert CM, Grodstein F (2008). A trial of B vitamins and cognitive function among women at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 88(6): 1602-1610. [PubMed abstract]

Aisen PS, Schneider LS, Sano M, Diaz-Arrastia R, van Dyck CH, Weiner MF, et al. (2008). High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized controlled trial. JAMA 300(15): 1774-1783. [PubMed abstract

Walker JG, Batterham PJ, Mackinnon AJ, Jorm AF, Hickie I, Fenech M, et al. (2012). Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms--the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 95(1): 194-203. [PubMed abstract]

Balk EM, Raman G, Tatsioni A, Chung M, Lau J, Rosenberg IH (2007). Vitamin B6, B12, and folic acid supplementation and cognitive function: a systematic review of randomized trials. Arch Intern Med 167(1): 21-30. [PubMed abstract]

Malouf R, Grimley Evans J (2008). Folic acid with or without vitamin B12 for the prevention and treatment of healthy elderly and demented people. Cochrane Database Syst Rev (4): CD004514. [PubMed abstract]

Dangour AD, Whitehouse PJ, Rafferty K, Mitchell SA, Smith L, Hawkesworth S, et al. (2010). B-vitamins and fatty acids in the prevention and treatment of Alzheimer's disease and dementia: a systematic review. J Alzheimers Dis 22(1): 205-224. [PubMed abstract]

Ford AH, Almeida OP (2012). Effect of homocysteine lowering treatment on cognitive function: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Alzheimers Dis 29(1): 133-149. [PubMed abstract]

Coppen A, Bailey J (2000). Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomised, placebo controlled trial. J Affect Disord 60(2): 121-130. [PubMed abstract]

Morris MS, Fava M, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH (2003). Depression and folate status in the US Population. Psychother Psychosom 72(2): 80-87. [PubMed abstract]

Coppen A, Bolander-Gouaille C (2005). Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12. J Psychopharmacol 19(1): 59-65. [PubMed abstract]

Papakostas GI, Petersen T, Mischoulon D, Ryan JL, Nierenberg AA, Bottiglieri T, et al. (2004). Serum folate, vitamin B12, and homocysteine in major depressive disorder, Part 1: predictors of clinical response in fluoxetine-resistant depression. J Clin Psychiatry 65(8): 1090-1095. [PubMed abstract]

Taylor MJ, Carney S, Geddes J, Goodwin G (2003). Folate for depressive disorders. Cochrane Database Syst Rev(2): CD003390. [PubMed abstract.

Pitkin RM (2007). Folate and neural tube defects. Am J Clin Nutr 85(1): 285S-288S. [PubMed abstract]

Lamers Y (2011). Folate recommendations for pregnancy, lactation, and infancy. Ann Nutr Metab 59(1): 32-37. [PubMed abstract]

Scott JM (2001). Evidence of folic acid and folate in the prevention of neural tube defects. Bib Nutr Diet (55): 192-195. [PubMed abstract]

Molloy AM, Kirke PN, Brody LC, Scott JM, Mills JL (2008). Effects of folate and vitamin B12 deficiencies during pregnancy on fetal, infant, and child development. Food Nutr Bull 29(2 Suppl): S101-111; discussion S112-105. [PubMed abstract

Williams LJ, Rasmussen SA, Flores A, Kirby RS, Edmonds LD (2005). Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002. Pediatrics 116(3): 580-586. [PubMed abstract]

Dary O (2009). Nutritional interpretation of folic acid interventions. Nutr Rev 67(4): 235-244. [PubMed abstract]

Shane B (2012). Folate-responsive birth defects: of mice and women. Am J Clin Nutr 95(1): 1-2. [PubMed abstract]

Centers for Disease Control and Prevention. (2012). Folic Acid, Recommendations, Occurrence Preventionexternal link disclaimer. Retrieved July 28, 2012.

Centers for Disease Control (1991). Use of folic acid for prevention of spina bifida and other neural tube defects--1983-1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 40(30): 513-516. [PubMed abstract

Czeizel AE, Puho EH, Langmar Z, Acs N Bánhidy F (2010). Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 148(2): 135-140. [PubMed abstract

Botto LD, Mulinare J, Erickson JD (2000). Occurrence of congenital heart defects in relation to maternal mulitivitamin use. Am J Epidemiol 151(9): 878-884. [PubMed abstract

Shaw GM, O'Malley CD, Wasserman CR, Tolarova MM, Lammer EJ (1995). Maternal periconceptional use of multivitamins and reduced risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am J Med Genet 59(4): 536-545. [PubMed abstract]

Johnson MA (2007). If high folic acid aggravates vitamin B12 deficiency what should be done about it? Nutr Rev 65(10): 451-458. [PubMed abstract]

Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J (2007). Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 85(1): 193-200. [PubMed abstract

Selhub J, Morris MS, Jacques PF (2007). In vitamin B12 deficiency, higher serum folate is associated with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci U S A 104(50): 19995-20000. [PubMed abstract

Selhub J, Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH (2009). Folate-vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, anemia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. Am J Clin Nutr 89(2): 702S-706S. [PubMed abstract]

Berry RJ, Carter HK, Yang Q (2007). Cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 86(1): 265-267; author reply 267-269. [PubMed abstract]

Carmel R (2009). Does high folic acid intake affect unrecognized cobalamin deficiency, and how will we know it if we see it? Am J Clin Nutr 90(6): 1449-1450. [PubMed abstract]

Mills JL, Carter TC, Scott JM, Troendle JF, Gibney ER, Shane B, et al. (2011). Do high blood folate concentrations exacerbate metabolic abnormalities in people with low vitamin B-12 status? Am J Clin Nutr 94(2): 495-500. [PubMed abstract]

Natural Medicines Comprehensive Databaseexternal link disclaimer. (2012). Folate.Duhra P (1993). Treatment of gastrointestinal symptoms associated with methotrexate therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 28(3): 466-469. [PubMed abstract]

Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P (2000). Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev (2): CD000951. [PubMed abstract]

Linnebank M, Moskau S, Semmler A, Widman G, Stoffel-Wagner B, Weller M, et al. (2011). Antiepileptic drugs interact with folate and vitamin B12 serum levels. Ann Neurol 69(2): 352-359. [PubMed abstract]

Halsted CH, Gandhi G, Tamura T (1981). Sulfasalazine inhibits the absorption of folates in ulcerative colitis. N Engl J Med 305(25): 1513-1517. [PubMed abstract]

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0304416580900823